内容来源：陈俊，方贻儒，徐一峰．2018版加拿大抑郁和焦虑治疗网络/国际双相障碍学会双相障碍管理指南的更新重点解读［J］．中国全科医学，2018．［Epub ahead of print］．
导 读
双相障碍是一种既有躁狂发作又有抑郁发作的精神障碍，无论是诊断还是治疗的难度均远超抑郁症。随着双相障碍患病率的不断升高，其已成为一种常见、严重的精神障碍。2011年MERIKANGAS教授在Arch Gen Psychiatry上发表的世界双相障碍流调结果显示，我国深圳市的双相障碍终身患病率已达1.5%。2018年3月，加拿大抑郁和焦虑治疗网络（CANMAT）和国际双相障碍学会（ISBD）一同颁布了《2018版CANMAT/ISBD双相障碍管理指南》，其涵盖了双相障碍的诊断、治疗和管理各个方面，在最新的循证依据支持下对2013版指南进行了重大更新。
本刊特邀国际双相障碍学会常务理事、亚洲区主席陈俊博士对该指南进行分析解读，旨在为广大临床医生更快、更好地理解最新的指南更新，从而更规范合理地进行双相障碍的诊断、治疗和管理，更好地为患者提供规范化的医疗服务。
01 2018版指南总体亮点
2018版指南总体包括8个部分，依次为背景、疾病管理基础、双相躁狂的急性期管理、双相抑郁的急性期管理、双相障碍的维持期治疗、双相障碍Ⅱ型：急性期和维持期治疗、特殊人群、安全性和监测。
?更严格的循证等级界定
作为二次研究，2018版指南的编制是基于循证医学的。为配合美国精神病学协会的《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》的众多更新，2018版指南提高了对文献循证等级划分的标准，与2013版指南比较，2018版指南将置信区间狭窄、病例数少的双盲随机对照研究和非对照试验的循证等级均进行了下调。
?循证依据与专家经验的有机结合
2018版指南的另一大亮点是充分尊重了专家组的经验和意见。每一种治疗干预方式首先需要满足高的循证等级分级，其次需要经专家组评估，只有当循证证据标准足够高，同时专家组又认可其临床疗效和安全性后，才作为最终的治疗推荐。在治疗推荐中，“不推荐”是一种非常特殊的存在。基于对每一种“不推荐”治疗方案的负责态度，2018版指南规定只有具备证实无效的1级或2级证据时，才可将此种治疗方案定义为“不推荐”。
?重点关注安全性、耐受性和转相风险
随着近年来关于疾病负担和疾病对患者预期寿命影响研究的深入，更多学者将注意力集中到治疗所伴随的不良反应方面。2018版指南中另一个新的变化是特别关注治疗的安全性、耐受性和转相风险。
02 疾病管理基础
从命名上可以发现，2018版指南强调双相障碍的疾病管理，而不仅仅是治疗。因此，在疾病管理基础部分中，不仅介绍了疾病相关的流行病学、诊断和评估，也着重分析了双相障碍的共病问题、自杀风险和慢病管理。
?共病问题
双相障碍的共病很常见，其中尤其以物质使用障碍、冲动控制障碍、焦虑障碍以及人格障碍（尤其是B类人格障碍）多见。共病会使双相障碍更加复杂，明确诊断也变得困难。为了与其他精神障碍进行鉴别诊断，需要排除其他原因所导致的情绪症状，如人格障碍、躯体疾病或神经疾病、物质滥用。
?自杀风险
自杀是双相障碍最常见的死亡原因，6%~7%的双相障碍患者死于自杀，因此，对双相障碍患者进行自杀观念和风险评估尤其重要。ISBD双相障碍自杀协作组专家共识提出，当患者出现某些社会人口学和临床危险因素（包括女性、早期起病、首次发病抑郁表现明显、复发或本次发作抑郁表现明显、共病焦虑障碍、共病物质使用障碍、共病B类人格障碍、一级亲属中有自杀家族史以及既往曾出现自杀企图）时，更需要关注自杀企图，但在自杀死亡的相关风险因素中，仅女性和一级亲属中有自杀家族史是有显著性意义的。因此，全面地评估治疗过程中的自杀风险非常重要。2018版指南指出，目前的循证依据只支持锂盐有预防自杀的作用，而心境稳定剂可能也有较微弱的自杀预防作用，但抗精神病药物与抗抑郁药物的预防自杀作用循证依据非常有限。
?慢病管理
由于双相障碍是一种慢性、复发性疾病，因此就需要长期、综合的慢病管理。WANGER慢病管理模式提出了自我管理支持、决策支持、社区项目参与、服务投送系统设计、临床信息系统以及健康系统等重要原则，以加强患者及其家属的长期疾病管理。此外，稳固的治疗联盟对于改善患者的治疗依从性和预后相当重要。医生除需随访、监测外，也应教会患者如何监测情绪症状和生活质量。对于慢病管理，由健康管理团队负责是最理想的。这样的团队除有精神科医生外，最主要的成员是精神科护士，可以为患者提供心理健康教育、持续监测、心理社会支持以及协助转介社会资源。
03 药物治疗的作用和推荐
?双相躁狂急性期治疗
双相躁狂急性期治疗总体上较2013版指南没有太大变化，主要的一线治疗推荐分为心境稳定剂或第二代抗精神病药物单药治疗、心境稳定剂联合第二代抗精神病药物治疗。两者孰优孰劣还难以明确，一般对于首发患者尽量选择从单药治疗开始，对于严重发作或疗效不佳者可以考虑联合治疗。
相较于2013版指南，2018版指南将卡利拉嗪单药治疗作为新的一线治疗推荐，而将奥氮平和齐拉西酮降为二线推荐。卡利拉嗪进入一线推荐是因为有充分的1级证据可以证明其对双相躁狂急性期的治疗作用，一项合并分析的研究结果显示，来自于6项研究、1 033例双相障碍躁狂发作患者经卡利拉嗪治疗后临床总体印象量表严重度量表评分显著改善。而奥氮平和齐拉西酮降为二线推荐主要是由于其安全性和耐受性问题，如代谢综合征风险和QTc间期延长。不推荐的药物包括别嘌呤醇、艾司利卡西平、利卡西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥米伽3脂肪酸、托吡酯、戊诺酰胺和唑尼沙胺。
双相躁狂治疗另一个重要问题是如何尽快地控制患者的兴奋激越，对此2018版指南也进行了界定。激越是双相躁狂尤其是混合特征患者的常见症状。控制兴奋激越的关键在于预防或降低其发作程度。如果患者能配合口服药物，尽快口服抗躁狂药物是首选；如果患者不能依从或口服药物效果不显著，就应考虑肌肉注射制剂。
?双相抑郁急性期治疗
双相抑郁的诊断和治疗是极富挑战的内容。首先，双相抑郁的误诊和诊断延误现象十分普遍，因为回顾疾病史时，躁狂或轻躁狂常被忽略，易误诊为抑郁症。因此，临床医生应尽可能详细询问疾病史，尤其是躁狂或轻躁狂症状，充分使用筛查工具提高检出率。其次，双相抑郁的自杀观念和风险处理非常重要，超过70%的自杀企图和自杀死亡发生在这一阶段。因此，临床医生必须评估患者的危险因素，并且对于任何风险均应选择合适的治疗方式，鼓励有自杀风险的患者写下安全计划，列举在危机状况下的应对方式和支持资源。再次，双相抑郁所伴随的认知和功能损害也不容小觑，因为这会导致患者的心理社会功能损害。虽然目前对于改善认知和功能的研究不够充分，但至少在双相抑郁的处理中，临床医生应避免使用可能会进一步加重认知功能损害的药物。
在治疗方面，双相抑郁的药物治疗一直都是争论的焦点。自从2013版指南发布以来，对于是否需要使用抗抑郁药物以及是否需要长期使用等问题均存在争议。ISBD于2013年关于该问题进行了专家调研，达成谨慎使用抗抑郁药物的共识。随着近年来相关研究的深入，一些高质量的循证证据对该问题提供了更好的循证依据。2016年，Meta分析认为，第二代抗抑郁药物作为辅助治疗时可以改善双相抑郁患者的抑郁症状，但效果较弱；在急性期转躁率方面与安慰剂比较无差别（P=0.753），但在超过半年的维持治疗中会显著增加转躁风险（P=0.043）。由此可见，双相抑郁急性期谨慎使用第二代抗抑郁药物是有一定作用的，且转躁风险较小，因此2018版指南将其降级为二线推荐，是一个非常重要的改变，如果需要长期使用抗抑郁药物，就必须评估抗抑郁作用和转躁风险的平衡。这一改变与大多数临床医生的临床经验不太一致，与我国现行的《中国双相障碍防治指南（第二版）》也不一致。在高等级循证证据下，临床医生需要换个角度来审视抗抑郁药物使用对于双相障碍的利与弊。
2018版指南推荐的双相抑郁急性期治疗药物与双相躁狂相比较少。一线推荐包括拉莫三嗪单药或联合治疗、锂盐单药治疗、鲁拉西酮单药或联合治疗、喹硫平单药治疗，其中拉莫三嗪联合治疗、鲁拉西酮单药或联合治疗是此次新增的治疗推荐。二线推荐包括抗抑郁药物联合治疗、卡利拉嗪单药治疗、双丙戊酸单药治疗、奥米伽3脂肪酸联合治疗、奥氟合剂治疗，其中除双丙戊酸单药治疗外均为新增的治疗推荐。
对于双相障碍Ⅱ型抑郁发作，2018版指南仅把喹硫平单药治疗作为唯一的一线推荐。由于针对此类患者群体研究的不足，大多数药物的循证等级较薄弱。锂盐单药治疗、拉莫三嗪单药治疗、安非他酮联合治疗、电抽搐治疗等作为二线推荐。不推荐的治疗包括抗抑郁药物单药治疗、阿立哌唑、拉莫三嗪联合叶酸治疗、米非司酮联合治疗、齐拉西酮单药治疗、左乙拉西坦联合治疗、美金刚联合治疗、吡格列酮联合治疗、孕烯醇酮联合治疗、利鲁唑单药治疗、利培酮联合治疗。
?双相障碍的维持期治疗
维持期治疗内容与2013版指南相比，改变并不明显，2018版指南将心境稳定剂或第二代抗精神病药物单药治疗均列为一线推荐，第二种一线推荐的治疗方式是心境稳定剂联合第二代抗精神病药物治疗。新的变化主要包括将帕利哌酮缓释剂作为二线推荐，将阿塞那平单药治疗或联合治疗作为三线推荐。双相障碍Ⅱ型抑郁发作的维持治疗选择则更少，2018版指南只将喹硫平单药治疗、锂盐单药治疗、拉莫三嗪单药治疗作为一线推荐。
04 心理社会干预的作用和推荐
药物治疗是成功治疗双相障碍的基础，但联合心理社会干预同样可以有效地帮助患者。2018版指南强调了心理社会治疗对于双相抑郁或双相躁狂的治疗作用，主要体现在预防复发和恢复患者及其家属的生活质量方面，并非在急性期治疗阶段。
目前有循证证据支持可以作为一线推荐的心理社会干预方式是心理健康教育，聚焦于帮助双相障碍患者认识和监测症状、应激管理、问题解决、消除歧视、健康生活方式以及提高药物治疗依从性。核心问题是如何建立个人应对方式，从而更好地预防心境复发。二线推荐的心理社会干预方式还包括认知-行为治疗（CBT）和家庭取向治疗（FFT），三线推荐包括人际关系和社会节律治疗（IPSRT）、同伴支持。其他的心理社会干预方式目前尚缺乏足够的证据来支持其对双相障碍的预防复发作用。
?心理健康教育
从广义上讲，心理健康教育包括向患者及其家属提供疾病病程、治疗和关键应对措施的信息。对于双相障碍患者来说，重要的是教育其如何识别和管理抑郁与躁狂的前驱症状、应激管理、问题解决、病耻感处理以及加强药物治疗依从性和发展健康生活方式。
?CBT
虽然CBT对于抑郁症的疗效证据十分充分，但是对于双相障碍却不太一样。一项阳性结果的随机对照研究（RCT）未能排除药物混杂因素的影响，而另一项复发预防的研究结果在更大样本的RCT中未获得证实。而根据大多数已发表的CBT操作手册提示，针对双相障碍的治疗应该设定为至少持续6个月、20次以上的治疗。
?FFT
FFT的理论基础建立在双相障碍患者家属的支持能够强化治疗效果，尤其适用于是高情感暴露的家庭。有效的FFT需要经过9个月、21次以上的治疗；一些强化的FFT（超过30次治疗）显示疗效更优。但与CBT相同，FFT的循证证据还不够充分，因此也只能作为与药物治疗联合的二线推荐。
双相障碍的临床特征决定了其复杂性和难治性，相较于抑郁症，双相障碍的识别、诊断和治疗均更加困难。在目前病因未明、生物学标记物尚不明确的环境下，更需要从规范化的角度对双相障碍进行筛查、诊断和个体化治疗。因此，基于循证的指南是目前临床工作者手中的利器，充分领会指南的精神将有助于临床实践，也有助于改善患者的预后。
2018版指南是继2013版指南后的一次重大而全面的更新，更高的循证等级要求、更全面的文献回顾、更全面的专家经验决定了这将是一个里程碑式的指南更新。对于2018版指南仍存争议的方面也是今后研究的方向，希望在更多的循证证据指引下，可以有更多客观的依据提供临床工作者参考。